VIER 2019
Jahrestagung der European Association of Hematology, Amsterdam, 13.-16. Juni 2019
Multiples Myelom (MM)
Wachsende Bedeutung von Anti-CD38-Antikörpern
Auf der diesjährigen EHA-Jahrestagung wurden zwei Studien vorgestellt, in denen antikörperhaltige Therapien überzeugten. In der CASSIOPEIA-Studie wurde Daratumumab erfolgreich bei neu diagnostizierten Transplantationspatienten als Induktion und Konsolidierung eingesetzt. Die ICARIA-MM-Studie berichtete positive Ergebnisse aus der ersten randomisierten Phase-III-Studie mit dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei rezidivierten/refraktären Patienten.
Die besten Abstracts und Studien des Kongresses wurden am «Presidential Symposium» präsentiert. Dazu gehörten die Ergebnisse des ersten Teils der CASSIOPEIA-Studie, präsentiert von Prof. Philippe Moreau, Nantes/Frankreich.
CASSIOPEIA-Studie mit zweiteiligem Daratumumab
Für den ersten Teil dieser Phase-III-Studie (1) wurden transplantationsgeeignete neu diagnostizierte Myelompatienten unter 65 Jahren in die Kombination von Daratumumab plus Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (D-VTd) oder Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (VTd) aufgenommen ) zufällig. Prof.. Moreau erläutert den Hintergrund der Studie: „In vielen Ländern gehört dTV zu den Standardtherapien für neu diagnostizierte und transplantationsfähige Patienten vor und nach einer autologen Stammzelltransplantation. Bisher liegen uns jedoch keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Daratumumab im Transplantationssetting vor.“ Aus diesem Grund wird Daratumumab I auch im ersten Teil der Studie eingesetzt
Induktionstherapie (vier Zyklen à 28 Tage) und als Konsolidierung (zwei Zyklen à 28 Tage) nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Patienten, die nach der Konsolidierung mindestens ein partielles Ansprechen (PR) erreichen, werden in den zweiten Teil der Studie im Verhältnis 1:1 für eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab (16 mg i.v. alle 8 Wochen) für bis zu 2 Jahre aufgenommen. oder zufällige Beobachtung.
Der primäre Endpunkt der Studie ist das strikte vollständige Ansprechen (SCR) nach der Konsolidierung. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Rate der Patienten mit negativer minimaler Resterkrankung (MRD) (Durchflusszytometrie, 10-5), die Rate der Patienten mit ≥ CR, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) ab der ersten Randomisierung.
Progressions- oder Todesrisiko um 53 % reduziert „In weniger als 2 Jahren konnten wir 1.085 Patienten in die Studie aufnehmen“, so Prof. Moreau. Die Baseline-Kriterien in den beiden Studienarmen waren ausgewogen. „15 % der Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose Hochrisiko-Zytogenetik“, betonte er. Dies wurde als del17p oder t(4;14) definiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten waren 90 % der Patienten im D-VTd-Arm und 89 % der Patienten im Vergleichsarm für eine Transplantation geeignet. „85 % der Patienten im D-VTd-Arm und 81 % der Patienten im TVd-Arm konnten Induktion, Transplantation und Konsolidierung abschließen. Dies spiegelt die hohe Rentabilität dieser Strategie wider“, fügte Moreau hinzu. Nach der Konsolidierung betrug der Anteil der Patienten mit ≥ CR 39 % im D-VTd-Arm und 26 % im TVd-Arm. Insgesamt erreichten 29 % der Patienten im Arm mit Daratumumab eine sCR, verglichen mit 20 % der Patienten im Vergleichsarm (Odds Ratio 1,60, 95 % KI 1,21-2, 12, p = 0,001). „Die Zugabe von Daratumumab zu VTd verbessert sich
Daher erhöhte es die Ansprechtiefe“, kommentierte Prof. Moreau und bemerkte: „Eine sCR-Rate von 29 % mag im Transplantationsumfeld nicht sehr hoch erscheinen. Wir verwenden jedoch eine sehr strenge Definition einer strengen vollständigen Remission.“ Die Überlegenheit von D-VTd gegenüber VTd wurde auch in den meisten Untergruppen beibehalten, mit Ausnahme der zytogenetischen Hochrisikogruppe und der Gruppe der Patienten mit ISS-Stadium III Im D-VTd-Arm erwiesen sich auch signifikant mehr Patienten als EMR-negativ als im Vergleichsarm (64 % vs. 44 %, p < 0,0001). Dieser Vorteil blieb in allen Subgruppen erhalten. 18 Monate nach der ersten Randomisierung Das PFS betrug 93 % für D-VTd und 85 % für TVd, was einer 53 %igen Verringerung des Progressions- oder Todesrisikos entspricht (Hazard Ratio [HR] 0,47, 95 % KI 0,33–0,67, p < 0,0001). wird durch die zweite Randomisierung beeinflusst", sagt Moreau. "Dies ist jedoch nicht der Fall, da die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit noch kurz ist und nur wenige Patienten eine Erhaltungstherapie erhielten. Wir haben eine entsprechende statistische Methode verwendet, um den Einfluss der zweiten Randomisierung zu erklären." Der PFS-Vorteil der Zugabe von Daratumumab blieb erhalten in allen Subgruppen. Für eine OS-Analyse waren die Daten noch nicht ausgereift. Prof. Moreau kommentierte jedoch: „Allerdings ist im D-VTd-Arm ein Trend zu einem besseren Überleben zu erkennen dieser Arm liegt bei 97 %, was dem bisher besten Ergebnis im Bereich der Transplantation entspricht.“ Gutes Gesamtverträglichkeitsprofil Die Raten nicht-hämatologischer Nebenwirkungen (alle Schweregrade sowie Grad 3 / 4) waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar Hämatologische Nebenwirkungen traten erwartungsgemäß häufiger im Arm mit Daratumumab auf, mit einer höheren Rate an Neutropeniegraden. 3 bis 4 (28 % vs. 15 %) und Lymphopenie (17 % vs. 10 %). „Allerdings waren die Raten schwerer Infektionen in beiden Armen mit 22 bzw. 20 Prozent nahezu identisch“, betonte der Referent und fasste abschließend zusammen: „Die Behandlung mit D-TV generierte einen soliden Nutzen für die Patienten, sowohl statistisch signifikant als auch klinisch bedeutsam. Daher unterstützen diese Daten den Einsatz von dTVT als neuen Behandlungsstandard bei Patienten mit neu diagnostiziertem transplantierbarem Myelom.“ Refraktär Für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (MMRR) werden noch neue Behandlungsoptionen benötigt. In diesem Zusammenhang sagte Prof. Paul Richardson, aus Boston/USA, stellte die Ergebnisse der ICARIAMM-Studie (3) vor, einer Studie, die mit einem Anti-CD38-Antikörper (Isatuximab, Isa) in Kombination mit Pomalidomid (P) und Dexamethason (d) in RRMM durchgeführt wurde um eine Verbesserung des PFS im Vergleich zu SP zu zeigen.Zu diesem Zweck wurden 307 Patienten mit mindestens 2 vorherigen Therapien (einschließlich Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor, aber ohne vorherige Behandlung mit Pomalidomid), die auf ihre letzte Therapie refraktär waren, randomisiert. Pd oder Pd. Patienten im Isa-Pd-Arm (n = 154) erhielten Isa 10 mg/kg i.v. wöchentlich in den ersten 4 Wochen und danach alle 2 Wochen und 4 mg p.o. an den Tagen 1 bis 21 eines 28-Tage-Zyklus und Dexamethason 40 mg (oder 20 mg, wenn > 75 Jahre) p.o. oder wöchentlich intravenös verabreicht werden, bis eine Progression oder inakzeptable Toxizität auftritt.
Einschluss stark vorbehandelter Patienten Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre. "Der älteste eingeschlossene Patient war 86 Jahre alt", fügte Professor Richardson hinzu. Fast 11 % der Patienten hatten eine Vorgeschichte von COPD oder Asthma. „Außerdem hatte eine erhebliche Anzahl von Patienten eine deutlich eingeschränkte Nierenfunktion“, sagte der Referent. Fast 20 % der Patienten hatten Hochrisiko-Zytogenetik. Die Studienteilnehmer erhielten durchschnittlich 3 Vortherapien mit einer Bandbreite von 2 bis 11 Vortherapien. „In der Isa-Pd-Gruppe waren 93,5 % der Patienten Lenalidomid-refraktär und 73,4 % doppelt refraktär“, fügte Professor Richardson hinzu.
Signifikanter und klinisch relevanter Vorteil für Isa-Pd Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten fand das Independent Review Committee (IRC) ein medianes PFS von 11,5 Monaten für den Isa-Pd-Arm im Vergleich zu 6,5 Monaten für den Pd-Arm fixiert (HR: 0,596; p = 0,001). „Ein konsistenter positiver Effekt auf das PFS wurde in allen Untergruppen nachgewiesen, einschließlich Patienten mit hohem zytogenetischem Risiko und solchen, die eine vorherige Lenalidomid-Therapie erhalten hatten und darauf nicht ansprachen“, sagte Professor Richardson. Bei Patienten, die mehr als 3 vorherige Therapien erhalten haben, ist Isa-Pd vs. Pd führte zu einem signifikant besseren medianen PFS (9,4 Monate vs. 4,3 Monate, HR: 0,59; 95 % KI: 0,0,38-0,98, p=0,0375). Mit 60,4 % (gegenüber 35,3 %) war auch die Gesamtansprechrate (ORR) mit Isa-Pd signifikant höher als mit Pd (p < 0,0001). MRD-Negativität wurde bei 5,2 % der Patienten in Isa-Pd und bei keinem der Patienten im Vergleichsarm (NGS, 10-5) gefunden. In Bezug auf das OS waren die Daten zum Zeitpunkt der Analyse nicht ausgereift genug. Es gab jedoch einen Trend zu einem besseren Überleben mit IsaPd gegenüber Pd (HR: 0,687; 95 % KI: 0,461-1,023; P = 0,0631), mit einer 1-Jahres-OS-Rate von 72 % mit Isa-Pd. Pd (gegenüber 63 % unter Pd). Die mittlere Zeit bis zur nächsten Therapie wurde im Isa-Pd-Arm noch nicht erreicht (gegenüber 9,1 Monaten im Pd-Arm). Die Beurteilung der Nierenfunktion ergab auch, dass Isa-Pd im Vergleich zu Pd bei einer größeren Anzahl von Patienten zu einer vollständigen und anhaltenden Nierenreaktion führte. Erhalt der Lebensqualität Unerwünschte Ereignisse Grad ≥ 3 wurden bei 86,8 % der mit Isa-Pd behandelten Patienten und bei 70,5 % der mit Pd behandelten Patienten berichtet. Bei 7,2 % der Isa-Pd-Patienten und 12,8 % der Pd-Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. „Trotz der höheren Nebenwirkungsrate gab es in der Isa-Pd-Gruppe nicht mehr Behandlungsabbrüche als in der Vergleichsgruppe“, erklärt Prof. Richardson. Im Allgemeinen zeigt Isa-Pd ein überschaubares Nebenwirkungsprofil, fand er. Schließlich Prof.. Richardson sprach über die Lebensqualität der Patienten während der Behandlung. AbstractI Im ersten Teil der Phase-III-Studie CASSIOPEIA erhielten Patienten mit neu diagnostiziertem transplantierbarem Myelom Daratumumab plus Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (D-VTd) oder VTd(1st, 2).I D-VTd führte zu Raten von höhere Ansprechraten, einschließlich höherer Raten strikter vollständiger Remission, eine größere Anzahl von EMR-negativen Patienten und eine 53-prozentige Verringerung des Progressions- oder Todesrisikos. Daher unterstützen diese Daten die Anwendung von D-VTd als neuen Behandlungsstandard bei Patienten, bei denen ein transplantierbares Myelom diagnostiziert wurde. I Die ICARIA-MM-Studie verglich Isatuximab plus Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) mit Pd bei Patienten mit rezidiviertem Myelom. /refraktär (RRMM) (3). Isa- Im Vergleich zu Pd führte Pd zu einem signifikant besseren PFS, einer signifikant besseren ORR und einer signifikant längeren Zeit bis zur nächsten Behandlung. I Tu und Nebenwirkungen erwiesen sich als beherrschbar und die Lebensqualität der Patienten blieb erhalten. Isa-Pd stellt daher eine wichtige neue Option in der Behandlung von Patienten mit RRMM dar. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 3 – SEPTEMBER 2019 CONFERENCE EDITION Association of Hematology, Amsterdam, 13.-16. Juni 2019 vergleichbare Lebensqualität, die auch über die Zeit erhalten geblieben ist.“ Abschließend schloss er: „ICARIA-MM ist die erste randomisierte Phase-III-Studie, die einen signifikanten Nutzen bei PFS durch Hinzufügen eines Pd-Antikörpers bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom nachweisen konnte. Das in der Isa-Pd-Gruppe erreichte PFS ist das längste PFS, das bisher in dieser Patientenpopulation beobachtet wurde. Daher stellt diese Kombination eine wichtige neue Option in der Behandlung von Patienten mit MMRR dar. Diagnostiziertes multiples Myelom: Ergebnisse von Teil 1 CASSIOPEIA. EHA 2019, Zusammenfassung Nr. S145. 2. Moreau P et al.: Bortezomib, Thalidomide und Dexamethason mit oder ohne Daratumumab vor und nach autologer Stammzellentransplantation bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom (CASSIOPEIA): eine randomisierte, offene Studie der Phase 3. Juni 2019 Pii: S0140 -6736(19)31240-1. [Epub vor dem Druck]. 3. Attal M et al.: Eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie mit Isatuximab, Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason im Vergleich zu Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM). EHA 2019 Abstract #S824.22 SWISS JOURNAL OF ONCOLOGY 3 – SEPTEMBER 2019 KONGRESSAUSGABE